Gibt es Schutz vor dem chronischen Verlauf der Hepatitis C? Offenbar ja: Neues Wissen \u00fcber die Genetik k\u00f6nnte nun auch bessere Therapien inspirieren.<\/p>\n
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Die Hepatitis C gilt als die schwerste Form der Leberkrankheit. In etwa achtzig Prozent der F\u00e4lle gelingt es dem Immunsystem nicht, den Erreger zu eliminieren, und die akute Phase der Infektion geht in eine chronische Form \u00fcber, die langfristig zu Leberzirrhose und Leberkarzinom f\u00fchren kann. Ein bestimmter genetischer Hintergrund scheint allerdings vor dem schweren chronischen Verlauf zu sch\u00fctzen. Einen Grund daf\u00fcr haben nun Forscher um Adelle McFarland von der University of Washington in Seattle aufgedeckt.<\/p>\n
Im Jahr 2009 zeigten Genomuntersuchungen, dass eine bestimmte Auspr\u00e4gung des Gens \u201eIFNL3\u201c nach einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) sowohl vor einem chronischen Verlauf sch\u00fctzt als auch mit einer deutlich besseren Prognose bei einer Behandlung einhergeht. Der Genomabschnitt IFNL3 liefert den Bauplan f\u00fcr das Interferon Lambda 3 \u2013 Mitglied einer Gruppe von potenten Abwehrmolek\u00fclen. Der Gedanke lag also nahe, dass die Tr\u00e4ger der g\u00fcnstigen Variante gr\u00f6\u00dfere Mengen an dem Botenstoff produzieren und dadurch eine st\u00e4rkere Immunantwort gegen den Erreger aufbauen k\u00f6nnen.<\/p>\n
Nun best\u00e4tigen die Forscher um McFarland die Vermutung. Sie zeigen allerdings, dass dies auf indirekte Weise erfolgt: Die g\u00fcnstige Variante, die von 69 Prozent der Europ\u00e4er und nur 45 Prozent der Afrikaner getragen wird, f\u00fchrt nicht dazu, dass das Gen aktiver ist, sondern dass die Boten-RNAs, die daraus entstehen und als tempor\u00e4re Vorlage zur Synthese des Interferons dienen, viel stabiler sind \u2013 und vor allem einem ausgefeilten Angriffsmechanismus des Virus entkommen.<\/p>\n
HCV zwingt n\u00e4mlich seinen Wirt, sogenannte \u201emicroRNAs\u201c zu produzieren, wie die Forscher in der Zeitschrift \u201eNature Immunology\u201c berichten (doi: 10.1038\/ni.2758). Die kleinen Molek\u00fcle, die seit Jahren als Regulatoren bekannt sind, binden an Boten-RNAs, die dadurch deaktiviert werden<\/p>\n
und zur Herstellung von Proteinen nicht mehr zur Verf\u00fcgung stehen. Bei einer Infektion mit HCV, fanden die Forscher heraus, werden zwei solcher Regulatoren induziert: \u201emiR-208b\u201c und \u201emiR-499a-5p\u201c binden sich an IFLN3- Boten-RNAs und senken dadurch die Produktion an Interferon Lambda 3. Bei der g\u00fcnstigen Genvariante werden die microRNAs zwar auch induziert, doch sie kommen nicht zum Einsatz: Eine Ver\u00e4nderung in dem IFNL3-Gen und den abgeleiteten Boten-RNAs verhindert dort ihr Andocken.<\/p>\n
Die Baupl\u00e4ne f\u00fcr die zwei micro-RNAs befinden sich auf den Genen, aus denen Myosin, ein Bestandteil der Muskelfasern, entsteht. Diese Teile unseres Erbguts sind im Prinzip ausschlie\u00dflich in den Muskeln des Bewegungsapparats und in den Herzmuskeln aktiv. Doch ihre durch HCV forcierte Aktivierung in der Leber \u2013 und die dadurch resultierende abnormale Produktion von Myosin \u2013 k\u00f6nne dazu f\u00fchren, so die Wissenschaftler, dass der K\u00f6rper mit Antik\u00f6rpern gegen Myosin reagiert \u2013 was zu schweren Herzpathologien f\u00fchren kann. Ein solcher Zusammenhang zwischen HepatitisC und Kardiopathien war tats\u00e4chlich schon beobachtet worden: In einer japanischen Studie mit 700 an Hypertropher Kardiomyopathie erkrankten Patienten wiesen elf Prozent der Probanden eine Infektion mit Hepatitis C auf \u2013 eine erheblich h\u00f6here Rate als die normale Pr\u00e4valenz von 2,4 Prozent.<\/p>\n
Die Therapie bei chronischer Hepatitis C besteht bis jetzt aus Interferon-Alpha zusammen mit dem Virostatikum Ribavirin. Dies erm\u00f6glicht eine Heilung in vierzig bis achtzig Prozent der F\u00e4lle, je nach Genotyp des Virusstammes. Der in Europa am meisten verbreitete Genotyp 1 gilt zum Beispiel als schwerer zu handhaben, f\u00fcr dessen Behandlung wurden im Jahr 2011 die zwei direkt wirkenden antiviralen Substanzen (\u201eDirect Acting Antivirals\u201c, DAAs) Telaprevir und Boceprevir zugelassen. In den Vereinigten Staaten wurde vor kurzem Sofosbuvir freigegeben, das in klinischen Studien die Heilungschancen deutlich gesteigert hat. Doch die Forscher beobachten bei HCV das Auftreten von Resistenzen: Das Virus mutiert und ver\u00e4ndert die Angriffsstelle, so dass die Inhibitoren ihr Ziel verfehlen. Es k\u00f6nnte deshalb einen sinnvollen Ansatz darstellen, nicht mehr nur virale Proteine anzuvisieren, sondern Molek\u00fcle des Menschen, auf die das Virus f\u00fcr eine persistierende Infektion angewiesen ist.<\/p>\n
Das Konzept verfolgt die d\u00e4nische Biotech-Firma Santaris seit 2010 mit \u201eMiraversen\u201c (SPC3649), einem kleinen DNA-Molek\u00fcl, das miR-122 hemmt. Die microRNA, die ausschlie\u00dflich in der Leber vorkommt, koppelt sich an das virale Genom und sch\u00fctzt es so gegen einen Immunangriff. Im M\u00e4rz dieses Jahres wurden die Ergebnisse einer Phase-II-Studie mit Miraversen publiziert, bei der das Medikament an 36 an HCV-Typ I chronisch infizierten Patienten erprobt wurde (\u201eNew England Journal of Medicine\u201c, Bd.368, S.1685). Bei allen Probanden konnte Miraversen als einzige Therapie die virale Last deutlich vermindern. Bei einigen konnte das Virus nach Ende der f\u00fcnfw\u00f6chigen Therapie nicht mehr nachgewiesen werden \u2013 ein Effekt, der allerdings nicht anhielt.<\/p>\n
Ob solche microRNA-Inhibitoren irgendwann einen Weg in die Standardbehandlung von chronischer Hepatitis C finden, ist allerdings noch sehr ungewiss, so Stefan Zeuzem, Direktor der Medizinischen Klinik I des Universit\u00e4tsklinikums Frankfurt. Im Vergleich zu den zahlreichen vielsprechenden DAAs, die kurz vor der Zulassung stehen, seien daf\u00fcr noch viele Untersuchungen notwendig. Viele der normalen Funktionen, die microRNAs im K\u00f6rper erf\u00fcllen, liegen n\u00e4mlich noch weitgehend im Dunkeln.<\/p>\n