Ursachen für Unfruchtbarkeit: Katastrophen in den Zellen

Published 28/03/2015 in Mensch & Gene, Wissen

Ursachen für Unfruchtbarkeit: Katastrophen in den Zellen

Zertrümmerte Chromosomen: Sind sie eine unterschätzte Ursachefür unerfüllten Kinderwunsch, Fehlgeburten und Behinderungen?

Genetische Veränderungen müssen nicht schleichend auftreten. Sie können auch das Ergebnis einer einmaligen Katastrophe sein, bei der ein oder mehrere Chromosomen zerschmettert und völlig falsch wieder zusammengesetzt werden. Für solche neuen, bunten Mischungen von DNA-Sequenzen auf engstem Raum nach einer zellulären Katastrophe wurde vor vier Jahren der Begriff Chromothripsis geprägt (Griechisch für „zertrümmertes Chromosom“). Wigard Kloosterman und seine Kollegen vom University Medical Center in Utrecht vermuten, dass solche massiven genetischen Veränderungen zu Problemen bei der Fertilität führen, wenn sie in der Keimbahn auftreten. Die Keimbahn ist die Zellfolge, aus der Ei- und Samenzellen hervorgehen. Die niederländischen Wissenschaftler sehen in der Keimbahn-Chromothripsis eine mögliche Ursache dafür, dass Frauen nicht schwanger werden, immer wieder Fehlgeburten erleiden oder ein behindertes Kind zur Welt bringen. Die massiven, durch das falsche Zusammensetzen der zertrümmerten Chromosomen bedingten Veränderungen in den Geschlechtszellen machen es nach Ansicht der Wissenschaftler schwer, ein Erbgut hervorzubringen, mit dem der Embryo leben kann.

Kloosterman und seine Kollegen plädieren im „American Journal of Human Genetics“ dafür, die Keimbahn-Chromothripsis stärker als mögliche Ursache für Fehlgeburten oder angeborene Behinderungen in den Blick zu nehmen (doi:10.1016/j.ajhg.2015.02.005). Allerdings besitzen viele genetische Standard-Untersuchungen nicht die Auflösung, um diese Veränderungen auch tatsächlich detektieren zu können. Am besten lässt sich eine Chromothripsis bei einer Genom-Sequenzierung erkennen.

Dramatische Auswirkungen

Kloosterman und seine Kollegen hatten drei gesunde Mütter und ihre schwerbehinderten Kinder untersucht. Bei den Müttern muss es irgendwann einmal eine zelluläre Katastrophe gegeben haben. Dabei wurden jeweils drei bis fünf Chromosomen zwischen acht und dreiundzwanzigmal zerschlagen und wieder neu zusammengesetzt. Die Reparatur hat nur die Reihenfolge der genetischen Information auf den mütterlichen Chromosomen geändert. Es ist keine DNA verloren gegangen, obwohl drei bis dreizehn Gene repariert werden mussten. Bei den Müttern werden diese Gene korrekt abgelesen und in die entsprechenden Eiweiße übersetzt. „Unsere Studie zeigt, dass Chromothripsis trotz der dramatischen Auswirkungen auf die Architektur der Chromosomen nicht zwangsläufig zu einer Krankheit führt“, schreiben Kloostermann und seine Kollegen in ihrer Veröffentlichung. Das Genom ist bei den Müttern offensichtlich deshalb so nachsichtig, weil noch die gesamte Erbinformation vorhanden ist.

Für die Kinder hatte die Weitergabe der zertrümmerten und falsch zusammengesetzten Chromosomen über die Eizelle der Mutter allerdings fatale Folgen. Zwei Kinder haben die reparierten Chromosomen der Mutter nicht in Gänze erhalten. Weil Abschnitte verloren gegangen sind, fehlt den Kindern ein Teil der Erbinformation. Der Chromosomensatz verfügt also nicht mehr über die korrekte Anzahl an Genen und Kontrollregionen. Dadurch werden die Eiweiße nicht mehr in der richtigen Menge gebildet oder fehlen ganz. Kloosterman und seine Kollegen führen die schweren Behinderungen der beiden Kinder auf diesen Umstand zurück. Das dritte Kind hat zwar die reparierten Chromosomen der Mutter vollständig erhalten, diese wurden dann aber noch einmal umgelagert. Das scheint die Ursache für seine Behinderung zu sein. Zwei der Frauen hatten auch Schwierigkeiten, überhaupt schwanger zu werden.

Nicht geerbt

Wann die Chromosomen der Mütter zerschlagen und wieder neu zusammengesetzt worden sind, lässt sich nicht genau sagen. Eine Frau hat die Schäden mit Sicherheit nicht von ihren Eltern geerbt, weil diese einen normalen Chromosomensatz haben. Für die anderen beiden Frauen lässt sich diese Frage nicht klären, weil es keine Vergleichsproben gibt. Vermutlich ist die Chromothripsis bei der Zeugung der Mütter oder während der frühen Embryonalentwicklung aufgetreten. Nur so lässt sich erklären, dass auch die Keimbahn der Frauen betroffen ist.

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Wie häufig Chromothripsis bei gesunden Menschen vorkommt, lässt sich nicht sagen. Dass zellulären Katastrophen das Erbgut nachhaltig verändern, ist eine verhältnismäßig neue Erkenntnis. Treten solche Katastrophen in einzelnen Körperzellen auf, kann Krebs entstehen, weil sich die Zellen danach nicht mehr an das einmal vereinbarte Programm halten. Vermutlich entstehen zwei bis drei Prozent der Tumore durch Chromothripsis. Bei einigen Tumorarten ist der Anteil noch höher. Als mögliche Ursachen für zelluläre Katastrophen werden Fehler bei der Zellteilung oder ein eingeleiteter, dann aber wieder abgebrochener programmierter Zelltod genannt. Es ist auch möglich, dass Wächterproteine defekt sind, also Proteine, die den Zelltod einleiten, wenn die Integrität der Zelle verletzt ist.

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